В 1941 г. в третьем номере журнала Октябрь» Самойлов опубликовал первое свое стихотворение – «Охота на мамонта».

В 1946 г. взял псевдоним Самойлов, образованный от имени отца – Самуил.

В 1948 г. в №12 журнала «Знамя» опубликовал произведение «Стихи о новом городе».

В 1950-е гг. преимущественно занимался переводами сочинений иностранных авторов. Часть из них была опубликована в сборнике «Поэты-современники.

В 1958 г. в московском издательстве «Советский писатель» был издан первый сборник стихов Давида Самойлова – «Ближние страны».

Сборник стихов зарубежных поэтов в переводе Давида Самойлова вышел в свет в 1963 г. В дальнейшем его поэтические произведения издавались в сборниках: «Второй перевал» (1963), «Дни» (1970), «Волна и камень» (1974), «Весть» (1978), «Залив» (1981), «Голоса за холмами» (1985), «Горсть» (1989).

Важное место в творчестве поэта занимали темы войны, истории, философского постижения мира.

Среди наиболее известных стихотворений Давида Самойлова: «Сороковые, роковые...», «Песенка гусара» («Когда мы были на войне...»), «Баллада» («Ты моей никогда не будешь...»), «Пестель, поэт и Анна», «Дом-музей».

Он является автором поэм: «Последние каникулы» (1972), «Снегопад» (1975), «Сон о Ганнибале» (1977); исследований по стиховедению «Книга о русской рифме» (1973).

Поэтические произведения Давида Самойлова переведены на несколько европейских языков.

По сценариям Самойлова сняты анимационные фильмы: «Слоненок пошел учиться» (1984, Иван Уфимцев) и «Слоненок заболел» (1985, Иван Уфимцев), а также «Летели два верблюда» (1988, Раса Страутмане) и «Таракан» (1988, Раса Страутмане).

Уже после его смерти, в 1995 г., была издана книга прозы Давида Самойлова «Памятные записки». Ее основой послужили дневниковые заметки, которые автор вел с 1962 г.