Первые литературные публикации Гранина появились в журнале «Резец» в 1937 г.: рассказы «Возвращение Рульяка» и «Родина», отчасти на основе которых впоследствии была написана повесть о герое Парижской Коммуны Я. Домбровском «Генерал Коммуны» (1951). Но сам Гранин подлинным началом своей литературной деятельности считал рассказ «Вариант второй» («Звезда», 1949, № 1). Здесь писатель впервые обратился к теме нравственного выбора ученого, которая станет одной из ведущих в его творчестве. Перед бывшим фронтовиком, аспирантом Александром Савицким встает дилемма: либо пойти на поводу у карьеристских побуждений и защитить диссертацию, либо поступить по совести – отказаться от защиты. Савицкий, служа научной истине, выбирает второй вариант.

В романе «Искатели» (1954), продолжая тему нравственного выбора, писатель противопоставляет подлинных ученых и людей, которые рассматривают науку как фундамент личного благоденствия. Роман о нелегком пути новаторов, критически изображающий действительность, в то же время проникнут оптимизмом и романтикой. Он нашел большой отклик в прессе и сделал имя Гранина широко известным.

Д. А. Гранин писал об инженерах, научных работниках, ученых, о научном творчестве – все это было его темой, его окружением, его друзьями. ХХ съезд партии стал решающим рубежом для Гранина. Он заставил по-иному увидеть и войну, и себя, и прошлое. В 1956 г. в журнале «Новый мир» был опубликован рассказ Гранина «Собственное мнение», вызвавший общественный резонанс и резкую критику за якобы «искажение показа нашей жизни» («Октябрь», 1957, № 1); он был оценен как «антихудожественное, безыдейное и по существу вредное произведение» («Партийная жизнь», 1956, № 17).

В 1962 г. Гранин опубликовал роман «Иду на грозу». Его герои – молодые физики, занятые проблемой исследования атмосферного электричества. Автор продолжил разговор об опасности для общества лжеученых демагогов и предвосхитил актуальность экологической проблематики. В начале 60-х гг. романы писателя пользовались большой популярностью, были своеобразным жизненным ориентиром для юношества. Его герои заражали влюбленностью в науку, стремлением к открытиям, преобразованию окружающего мира, одержимостью своим делом.

В 60-е гг. ученые-физики казались Д. А. Гранину главными героями того времени. К 70-м гг. этот период кончился, и в знак прощания он написал повесть «Однофамилец», где попробовал осмыслить свое новое отношение к прежним своим увлечениям.

Гранин утверждал необходимость свободного развития личности, выступал против господства авторитарной власти, гипноза должностей и в романе «После свадьбы» (1958), и в повести «Кто-то должен» (1970).

В повести-притче «Кто-то должен» он, как и раньше, изобличает открытую продажность в среде чиновников и ученых, но на сей раз не предлагает никакой альтернативы. В повести нет положительных героев. Это притча о нравственном перевертыше. Вначале преуспевающий кандидат наук Дробышев отнимает у неудачника Селянина его наивную веру в то, что кто-то должен поступить по-рыцарски, благородно и порядочно. А затем Селянин, освоив науку подлости, разрушает планы самого Дробышева.

Романы, повести, сценарии, рецензии, очерки. Писатель пытался освоить разные жанры, вплоть до фантастики. Пытаясь на реальных примерах решить давно занимавшую его проблему соотношения науки и нравственности, писатель обращается к документальной прозе. Его новые герои – всесторонне образованный энтомолог А. А. Любищев («Эта странная жизнь», 1974), глава атомщиков И. В. Курчатов («Выбор цели», 1975), великий генетик Н. В. Тимофеев-Ресовский («Зубр», 1987). Повесть «Зубр» стала событием общественной жизни, ее созданием Гранин первым сказал свое слово в пользу гражданской реабилитации Тимофеева-Ресовского. Гранин также пишет биографии ученых прошлого: француза Ф. Араго («Повесть об одном ученом и одном императоре», 1971), русских физиков М. О. Доливо-Добровольского (очерк «Далекий подвиг», 1951) и В. В. Петрова (очерк «Размышления перед портретом, которого нет», 1968).

Д. А. Гранин создает ряд произведений, посвященных военной теме, в том числе документальную повесть «Клавдия Вилор» (1976) о героической судьбе К. Д. Бурим, которая во время войны прошла сквозь ранения, плен, концлагерь, гестапо, а вернувшись домой, в 1946 г. была исключена из партии. Воспоминания Вилор и документы слиты с размышлениями самого писателя, с его прямо выраженной личной позицией.

Роман «Картина» (1980) ознаменовал возврат Гранина от документальных произведений к тому, что он называет «сочиненной литературой». Перед читателем разворачивается откровенно экспериментальный сюжет о поисках смысла жизни, об ответственности человека перед будущим, о его сопричастности историческим процессам.

В 1977–1981 гг. Гранин публикует «Блокадную книгу», главный документальный труд, написанный в соавторстве с А. Адамовичем. Собственные воспоминания автора чередуются со свидетельствами большого ученого Г. Князева, школьника Юры Рябинкина, жены военнослужащего Л. Охапкиной. В книгу включены сотни рассказов других людей, переживших блокаду.

Публицистика Гранина 80–90-х гг. продолжает центральную тему всего его творчества, которую сам писатель обозначил так: «...одно обличение – это еще не искусство. Искусство требует, очевидно, еще и печали, и любви».

В 1990 г. писатель публикует повесть «Наш дорогой Роман Авдеевич» («Нева», № 11), продолжает писать об ученых, но в новом для себя жанре. «Бегство в Россию» («Новый мир», 1994, № 7–9) – своеобразный авантюрный роман с лирическими, публицистическими и философскими отступлениями, элементами детектива об американских физиках Дж. Баре и А. Саранте, сотрудничавших с советской разведкой. После этого Гранин погрузился в изучение петровской эпохи, итогом чего стала книга «Вечера с Петром Великим»(2000), посвященная двум последним годам правления царя-реформатора. Книга получила Государственную премию и стала основой для телесериала «Петр Первый. Завещание», снятого в 2011 г. режиссером В. Бортко. В последние годы жизни Д. А. Гранин посвятил себя мемуарам – «Причуды моей памяти» (2009), «Все было не совсем так» (2010). Несмотря на фрагментарность и сложность композиции, они представляют большой интерес как свидетельство очевидца о ключевых моментах истории России в ХХ в. За роман «Мой лейтенант» Д. Гранин в 2012 г. был удостоен звания лауреата Всероссийской литературной премии «Большая книга».